Impliqué dans les âpres querelles religieuses de son époque Érasme n’a cessé de se défendre des  accusations d’hérésie portées contre lui par les théologiens et les hauts milieux romains. Son œuvre comprend donc nombre d’écrits polémiques peu connus du public. Textes austères, qu’animent pourtant la plume sarcastique et vigoureuse de l’humaniste, son érudition surprenante et  la précision « philologique » de ses analyses.
Parmi les nombreuses apologies, la réponse à Alberto Pio se distingue par le rythme de son contenu : tous les problèmes longuement débattus par Érasme au cours dans son œuvre y sont abordés, que ce soit ses rapports avec Luther, la justification des Paraphrases, le problème des sacrements, ou la question tant débattue depuis des siècles de la prépondérance du pape ou de celle des conciles. Si bien que la réponse à Pio peut à juste titre être considérée comme une synthèse de la pensée d’Érasme.
Pour la première fois sont éditées  la totalité des notes qu’Alberto Pio a ajoutées lors de sa lecture dans la marge du texte érasmien : dialogue souvent acerbe entre ces deux humanistes, animés l’un et l’autre d’une foi sincère et d’une conviction inébranlable. C’est le choc de deux mentalités, l’une plus critique, l’autre traditionnaliste ; affrontement sans issue entre le dynamisme audacieux du Nord et la fierté des Italiens attachés à leur grand passé et peu enclins à le mettre en question.